Ipertensione arteriosa polmonare, Sotatercept ha significativamente ridotto il rischio di eventi gravi

 

WINREVAIR (sotatercept-csrk) ha ridotto del 76% il rischio di morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione per ipertensione arteriosa polmonare (IAP) rispetto al placebo nello studio di Fase 3 ZENITH.

Sotatercept ha significativamente ridotto il rischio di eventi gravi di morbilità e mortalità, l’endpoint primario, negli adulti affetti da IAP (Gruppo 1 IP) in classe funzionale (FC) III o IV dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (World Health Organization) ad alto rischio di mortalità che sono in terapia standard per la IAP in grado di garantire il massimo livello di tollerabilità.

I risultati dello studio ZENITH sono stati oggetto di una presentazione orale al congresso ACC 2025 e pubblicati simultaneamente nel New England Journal of Medicine.

Roma, 3 aprile 2025 – MSD ha annunciato la prima presentazione dei risultati dello studio di Fase 3 ZENITH che valuta sotatercept rispetto al placebo in adulti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP, Gruppo 1 IP) in classe funzionale (FC) III o IV dell’Organizzazione Mondiale della Sanità ad alto rischio di mortalità che erano in terapia standard per la IAP in grado di garantire il massimo livello di tollerabilità. Con un follow-up mediano di 10,6 mesi (intervallo, 0,3-26,1), sotatercept ha ridotto il rischio di eventi gravi di morbilità e mortalità (morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione legata al peggioramento della IAP di ≥24 ore) del 76% (HR=0,24 [95% CI, 0,13-0,43]; p<0,0001 [1-sided]) rispetto al placebo.

Dei pazienti trattati con sotatercept, il 17,4% (n=15/86) ha sperimentato uno o più eventi gravi di morbilità e mortalità, rispetto al 54,7% (n=47/86) dei pazienti nel braccio placebo.

Il profilo di sicurezza di sotatercept nello studio ZENITH è stato generalmente coerente con quello osservato in studi precedenti.

Questi risultati sono stati oggetto di una presentazione orale alla sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology ed Expo (ACC 2025) e pubblicati simultaneamente nel New England Journal of Medicine. Questi risultati seguono l’annuncio di MSD nel novembre 2024 relativo all’interruzione anticipata dello studio ZENITH, sulla base della raccomandazione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati, a seguito di risultati di efficacia straordinari. Ai partecipanti allo studio è stata offerta l’opportunità di ricevere sotatercept attraverso lo studio di estensione in aperto SOTERIA.

“Lo studio ZENITH rappresenta il primo trial clinico sulla IAP con un endpoint primario composto interamente da outcome maggiori – morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione per IAP”, ha dichiarato il Dr. Marc Humbert, Dipartimento di Medicina Respiratoria e Terapia Intensiva dell’Ospedale Bicêtre (AP-HP), Università Paris-Saclay e Unità Inserm 999. “Sotatercept ha avuto un impatto significativo e clinicamente rilevante su questi outcome. Unitamente alle sempre più numerose evidenze provenienti dal programma di sviluppo clinico, questi dati supportano il potenziale di cambiamento della pratica clinica di sotatercept per un ampio target di pazienti con IAP”.

“I risultati impressionanti dello studio ZENITH hanno dimostrato che i pazienti trattati con sotatercept hanno avuto una riduzione del rischio del 76% di morte per tutte le cause, trapianto polmonare e ospedalizzazione per IAP rispetto al placebo, con miglioramenti osservati precocemente nel trattamento e un beneficio crescente durante lo studio», ha dichiarato il Dr. Eliav Barr, vicepresidente senior, responsabile dello sviluppo clinico globale e direttore medico dei Merck Research Laboratories. «Grazie a questi risultati, lo studio ZENITH è diventato il primo trial clinico sulla IAP interrotto anticipatamente grazie alla sua efficacia straordinaria, rappresentando un importante traguardo nella ricerca clinica con buone promesse per la comunità della IAP”.

In questo trial, interrotto anticipatamente grazie all’efficacia straordinaria dimostrata nell’endpoint primario, l’endpoint secondario della sopravvivenza complessiva non ha raggiunto la soglia elevata (p<0,0021) che era necessaria per stabilire la significatività statistica nell’analisi intermedia (HR=0,42 [IC 95%, 0,17-1,07]; p=0,0313). Gli endpoint secondari successivi hanno mostrato miglioramenti numerici nel braccio sotatercept, ma non sono stati testati formalmente a causa della strategia di test gerarchica predefinita.

ZENITH è il secondo studio di Fase 3 di sotatercept che dimostra efficacia negli adulti con IAP. Il primo è stato il trial di Fase 3 STELLAR, precedentemente presentato all’ACC 2023. I risultati del trial ZENITH saranno condivisi con le autorità regolatorie di tutto il mondo. Sotatercept è attualmente approvato in oltre 40 paesi sulla base dei risultati dello studio STELLAR.

MSD ha annunciato a gennaio 2025 che lo studio di Fase 3 HYPERION, che valuta sotatercept in aggiunta alla terapia standard per la IAP in pazienti appena diagnosticati con IAP di CF II o III a rischio intermedio o alto di progressione della malattia, è stato interrotto anticipatamente e passato direttamente all’analisi finale. La decisione di interrompere lo studio HYPERION prima del completamento previsto e di offrire ai pazienti l’opportunità di ricevere sotatercept attraverso lo studio di estensione aperta SOTERIA si basava sui risultati positivi dell’analisi intermedia dello studio ZENITH e su una revisione della totalità dei dati finora raccolti dal programma clinico di sotatercept. I risultati dello studio HYPERION saranno disponibili entro la fine di quest’anno e presentati a un futuro congresso medico.

Disegno dello studio e dati aggiuntivi dallo studio ZENITH

Lo studio ZENITH (NCT04896008) è uno studio pivotale di fase 3, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo che valuta sotatercept rispetto a placebo per il trattamento di pazienti adulti con IAP (ipertensione arteriosa polmonare) di classe funzionale III o IV secondo l’OMS, ad alto rischio di mortalità, che erano in terapia standard per IAP in grado di garantire la massima tollerabilità. Il principale parametro di esito era il tempo fino al primo evento confermato di morbidità o mortalità, con eventi definiti come morte per tutte le cause, trapianto di polmone o ospedalizzazione di durata ≥ 24 ore per peggioramento della IAP. I parametri secondari di esito includono la sopravvivenza globale, la sopravvivenza senza trapianto e diversi ulteriori parametri.

Lo studio ha arruolato 172 partecipanti in trattamento con la terapia standard per IAP in grado di garantire la massima tollerabilità, che sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 per ricevere sotatercept (n=86) una volta ogni 3 settimane a una dose di 0,3 mg/kg alla visita 1 e a una dose di 0,7 mg/kg in seguito, oppure placebo (n=86). Le caratteristiche della popolazione dello studio erano: età media [±SD] di 54,4 ± 14,3 anni; 87% bianchi; e 77% femmine. In totale, 124 dei pazienti randomizzati (72,1%) stavano ricevendo una triplice terapia e 48 pazienti (27,9%) stavano ricevendo una duplice terapia; 102 pazienti (59,3%) stavano ricevendo una terapia di infusione di prostaciclina. Inoltre, il 25,6% dei pazienti nel gruppo sotatercept e il 30,2% nel gruppo placebo presentavano IAP associata a malattie del tessuto connettivo. Le caratteristiche demografiche e basali erano simili tra i gruppi sotatercept e placebo.

Quando esaminati come esiti autonomi, ciascun componente del endpoint primario era coerente con l’effetto complessivo del trattamento. Ci sono stati sette decessi nel gruppo sotatercept (8,1%) rispetto a 13 nel gruppo placebo (15,1%); il trapianto di polmone si è verificato in un paziente trattato con sotatercept (1,2%) rispetto a sei pazienti trattati con placebo (7,0%); e le ospedalizzazioni per IAP si sono verificate in otto pazienti nel gruppo sotatercept (9,0%) rispetto a 43 pazienti nel gruppo placebo (50,0%). I singoli pazienti potevano sperimentare uno o più componenti.

Il profilo di sicurezza di sotatercept è stato generalmente coerente con quello osservato in studi precedenti. Nello studio ZENITH, nessun paziente trattato con sotatercept ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Eventi avversi gravi si sono verificati nel 53,5% dei pazienti trattati con sotatercept rispetto al 64,0% nel gruppo placebo. Eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) si sono verificati nel 65,1% dei pazienti che hanno ricevuto sotatercept rispetto al 32,6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo e TRAEs gravi sono stati osservati, rispettivamente, nel 3,5% rispetto al 2,3% dei pazienti. Eventi emorragici si sono verificati nel 62,8% dei pazienti trattati con sotatercept rispetto al 34,9% trattati con placebo (principalmente epistassi non grave e sanguinamento gengivale). C’è stata una differenza dell’1,1% nel rischio di eventi emorragici gravi (5,8% rispetto al 4,7%, rispettivamente), che erano simili tra i gruppi di trattamento. Eventi avversi che hanno portato alla morte si sono verificati in cinque pazienti (5,8%) nel gruppo di trattamento sotatercept e in 12 pazienti (14,0%) nel gruppo placebo. Eventi avversi che si sono verificati più frequentemente con sotatercept rispetto al placebo includevano telangectasia cutanea (25,6% rispetto al 3,5%), aumento dell’emoglobina (12,8% rispetto all’1,2%) e trombocitopenia (14% rispetto all’8,1%).

A tutti i partecipanti che hanno completato lo studio ZENITH è stata data la possibilità di ricevere sotatercept come parte dello studio di estensione a lungo termine in aperto, SOTERIA (NCT04796337), in conformità con i criteri di idoneità del trial.

Informazioni su sotatercept per iniezione, per uso sottocutaneo, 45 mg, 60 mg
Sotatercept è approvato dalla FDA per il trattamento degli adulti con ipertensione arteriosa polmonare (IAP, Gruppo 1 OMS) per aumentare la capacità di esercizio, migliorare la classe funzionale (CF) dell’OMS e ridurre il rischio di eventi di peggioramento clinico. Sotatercept è la prima terapia inibitore del segnale dell’attivina approvata per il trattamento della IAP. Sotatercept migliora l’equilibrio tra il segnale pro-proliferativo e quello anti-proliferativo per modulare la proliferazione vascolare. In modelli preclinici, sotatercept ha indotto cambiamenti cellulari associati a pareti vascolari più sottili, parziale inversione del rimodellamento ventricolare destro e miglioramento dell’emodinamica.

Sotatercept è oggetto di un accordo di licenza con Bristol Myers Squibb.

Informazioni sull’Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP)

L’Ipertensione Arteriosa Polmonare (IAP) è una malattia rara dei vasi sanguigni, progressiva e ad alto rischio di mortalità, caratterizzata dalla costrizione delle piccole arterie polmonari e da un’elevata pressione sanguigna nella circolazione polmonare. Si stima che circa 40.000 persone negli Stati Uniti siano affette da IAP. La IAP provoca uno sforzo significativo sul cuore, portando ad una limitazione dell’attività fisica, insufficienza cardiaca e ridotta aspettativa di vita. Il tasso di mortalità a 5 anni per i pazienti con IAP è di circa il 43%.