Approvata la rimborsabilità in Italia di asfotase alfa per il trattamento dell’ipofosfatasia (HPP) ad esordio pediatrico nei bambini e negli adulti affetti da una forma severa della malattia

Asfotase alfa è il primo trattamento approvato in Italia per i pazienti affetti da HPP, un disordine metabolico sistemico raro e potenzialmente letale

Il farmaco ha dimostrato di ridurre significativamente le complicazioni scheletriche, e i pazienti hanno mostrato un miglioramento della mobilità e del dolore

 

AstraZeneca, insieme ad Alexion, AstraZeneca Rare Disease, ha annunciato che l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato la rimborsabilità di asfotase alfa, una terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine indicata per il trattamento di pazienti affetti da ipofosfatasia (HPP) ad esordio pediatrico. La rimborsabilità è prevista nel caso la malattia insorga entro i sei mesi di età o, in caso di un esordio pediatrico più tardivo (≥6 mesi di età), se si dovesse manifestare in forma severa.

La decisione dell’AIFA di autorizzare la rimborsabilità di asfotase alfa fa seguito all’approvazione da parte della Commissione Europea nel 2015, come prima terapia approvata nell’Unione Europea per il trattamento dei pazienti affetti da HPP. L’ipofosfatasia è una malattia rara ereditaria, metabolica e sistemica causata da una carenza di attività della fosfatasi alcalina (ALP), un enzima coinvolto nello sviluppo delle ossa e nelle funzioni del sistema muscolare e nervoso. La carenza di ALP colpisce persone di tutte le età, e può portare ad anomalie scheletriche e non scheletriche.

L’HPP spesso non viene diagnosticata o viene diagnosticata in modo errato e/o tardivo a causa dei suoi sintomi diversi e non specifici. Le sue manifestazioni, infatti, possono essere molto variabili: nei bambini, ad esempio, i segni distintivi della malattia includono perdita prematura dei denti decidui, deformità scheletriche, ritardo nel camminare e rachitismo. Negli adulti includono fratture (specialmente fratture al femore e alle ossa del piede), pseudofratture, dolore muscoloscheletrico, affaticamento, anomalie dentali, difficoltà di deambulazione.

L’HPP è una malattia rara che nelle forme severe colpisce 1 persona su 300.000 nella popolazione generale.

L’approvazione della rimborsabilità di asfotase alfa si è basata sui dati clinici di quattro studi prospettici pivotali e delle loro estensioni, comprendenti 109 pazienti con HPP ad insorgenza pediatrica (dall’età neonatale fino ai 65 anni di età). I risultati degli studi hanno dimostrato che i pazienti pediatrici con HPP, trattati con asfotase alfa, hanno ottenuto miglioramenti rapidi e duraturi nella mineralizzazione scheletrica, misurati dalle scale RGI-C (Radiographic Global Impression of Change) e RSS (Rickets Severity Score), scala che valuta la gravità del rachitismo sulla base di immagini radiografiche. Nei pazienti adulti e pediatrici che hanno partecipato agli studi sono stati anche osservati miglioramenti in termini di dolore, disabilità, forza, agilità e mobilità a partire da 6 mesi di terapia, e continuativi nel corso degli anni.

La Prof.ssa Maria Luisa Brandi, Presidente della Fondazione FIRMO (Fondazione Italiana Ricerca sulle Malattie dell’Osso), ha commentato “L’ipofosfatasia è una malattia con un grave impatto sulla vita delle persone che ne sono colpite. È caratterizzata dalla riduzione della fosfatasi alcalina non specifica, causata da mutazioni del gene che permette la sintesi di questa proteina presente nell’osso e portando a un deficit di mineralizzazione ossea che, nelle forme più severe, può portare a danni progressivi a più organi vitali. Può manifestarsi già in epoca prenatale e alla nascita nelle forme più severe, o nei primi sei mesi di vita. Tuttavia, la malattia può manifestarsi anche successivamente e può non essere riconosciuta e diagnosticata in modo appropriato. Esistono infatti numerose varianti e ogni paziente sviluppa la malattia in forma diversa, pur all’interno di un quadro comune che vede, ad esempio, fratture atraumatiche delle ossa lunghe, dentizione anomala e dolore. Altri sintomi sono difficoltà motorie, debolezza muscolare, insonnia, ansia e depressione e disturbi respiratori, tutte manifestazioni aspecifiche che rischiano di essere scambiate per altri problemi di salute, causando quindi un ritardo diagnostico significativo, soprattutto tra gli adulti”.

Per il Dott. Marco Pitea, Dipartimento di Pediatria IRCCS Ospedale S. Raffaele, “L’ipofosfatasia nel bambino è una malattia con ripercussioni rilevanti per l’intero nucleo familiare. Senza un trattamento, le famiglie già nei primi anni di vita possono affrontare problematiche legate allo sviluppo, alla crescita armonica e alla mobilità. Nel neonato possono presentarsi sintomi anche gravi con rischio di mortalità e morbilità elevato. Nel bambino ci possono essere complicanze severe come deformità ossee marcate, ritardo nelle tappe di sviluppo motorio e aumentato rischio di craniostenosi con possibili conseguenze neurologiche. La rimborsabilità di asfotase alfa rappresenta un importante passo avanti per i pazienti e le loro famiglie e dà a noi medici la possibilità di offrire un trattamento efficace e sicuro a una più ampia popolazione di pazienti”.

L’Associazione Pazienti Ipofosfatasia (API) ha accolto con grande entusiasmo la decisione dell’AIFA. “Oggi è un momento decisivo per la comunità dell’HPP, che dispone per la prima volta di una terapia approvata e rimborsata” – commenta Luisa Nico, Presidente API. “L’ipofosfatasia è una malattia con un impatto devastante sulla qualità della vita e il nostro impegno sarà ancora maggiore per aumentare la conoscenza di questa patologia rara, e per ottenere una diagnosi precoce e più tempestiva ora che abbiamo a disposizione un trattamento efficace”.

“Essere a fianco delle persone che convivono con una malattia rara e dei loro caregiver è parte della nostra missione ed è con grande orgoglio che oggi annunciamo un traguardo fondamentale per la comunità dell’ipofosfatasia in Italia, che avrà finalmente a disposizione un trattamento efficace”, afferma Federica Sottana, Senior Country Medical Director di Alexion, AstraZeneca Rare Disease. “Come azienda siamo impegnati nella ricerca e sviluppo di terapie innovative per le persone con malattie rare. Continueremo a lavorare al fianco di medici, associazioni di pazienti e istituzioni, consapevoli che è solo attraverso un approccio collaborativo e di sistema che potremo raggiungere il nostro obiettivo”.

 

Ipofosfatasia

L’HPP è una malattia metabolica rara, ereditaria e progressiva, causata da una carenza di attività della fosfatasi alcalina (ALP), un enzima coinvolto nello sviluppo delle ossa e nelle funzioni del sistema muscolare e nervoso. La carenza di ALP può portare ad anomalie non scheletriche e scheletriche, tra cui dolore, affaticamento, debolezza muscolare, ossa molli, deformità delle ossa, andatura anomala, perdita precoce dei denti decidui con la radice intatta e danni progressivi agli organi vitali. Le manifestazioni dell’HPP possono essere molte e la malattia spesso non viene diagnosticata o viene diagnosticata in modo errato a causa dei suoi sintomi diversi e non specifici. L’HPP può colpire persone di tutte le età e può essere fatale, soprattutto nei neonati che manifestano la malattia prima dei sei mesi di età. I sintomi dell’HPP possono comparire a qualsiasi età e accumularsi o peggiorare nel corso del tempo, causando una disabilità significativa, una mobilità ridotta o complicazioni potenzialmente letali.

 

Dati clinici

L’approvazione di asfotase alfa negli Stati Uniti e in Europa si è basata sui dati provenienti da quattro studi clinici pivotali e da studi di estensione di supporto che hanno incluso pazienti con HPP le cui prime manifestazioni sono insorte in età pediatrica, trattati con asfotase alfa per un periodo massimo di 7 anni. Nei pazienti (di età compresa tra 1 giorno e 5 anni), il trattamento con asfotase alfa ha determinato un significativo beneficio in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti di un controllo storico con caratteristiche cliniche simili. Alla settimana 48, la stima di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale a 1 anno è stata del 97% per i pazienti trattati (n=68) rispetto al 42% dei pazienti di controllo storico (n=48). I risultati dello studio hanno anche dimostrato miglioramenti sostanziali nelle manifestazioni scheletriche dell’HPP, come valutato dalla scala Radiographic Global Impression of Change (RGI-C), e miglioramenti nell’altezza e nel peso, come misurato dai punteggi z, nei pazienti trattati con asfotase alfa.

Nei pazienti (di età compresa tra i 6 e i 12 anni), il trattamento con asfotase alfa ha determinato miglioramenti significativi nelle manifestazioni scheletriche dell’HPP a 24 settimane, come misurato dalla RGI-C, rispetto ai controlli storici. È importante notare che al mese 54, il 100% dei pazienti trattati con asfotase alfa erano rispondenti al trattamento (n=8), come misurato dalla sostanziale guarigione ossea, rispetto al 6% dei pazienti del gruppo di controllo storico (n=32) all’ultima valutazione. Inoltre, i pazienti trattati con asfotase alfa hanno registrato miglioramenti nell’altezza e nel peso, misurati mediante z-scores, rispetto ai controlli storici non trattati, nonché miglioramenti nell’andatura e nella mobilità. A 4 anni di trattamento, il 100% dei pazienti valutati (n=10) ha raggiunto il test del cammino (6MWT) entro il range di normalità per i coetanei abbinati per età, sesso e altezza, mentre nessun paziente rientrava nel range di normalità al basale.

I dati di utilizzo real-life raccolti nel Registro Global dell’HPP hanno dimostrato che in circa 200 pazienti adulti (≥18 anni), asfotase alfa, ha migliorato la mobilità funzionale, il dolore e la qualità della vita (QoL), con risultati osservati già a partire da 3 mesi dopo l’inizio del trattamento e mantenuti per un periodo fino a 3 anni.

Gli eventi avversi più comunemente riportati negli studi clinici sono stati le reazioni al sito di iniezione. Altre reazioni avverse comuni sono state la lipodistrofia, le calcificazioni ectopiche e le reazioni di ipersensibilità.

 

Asfotase alfa

Asfotase alfa è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con ipofosfatasia ad esordio pediatrico, per il trattamento delle manifestazioni ossee della malattia. Asfotase alfa è approvato negli Stati Uniti, nell’Unione Europea, in Giappone e in Canada.